Lipidemias

    As lipidemias correspondem a distúrbios do metabolismo de lipoproteínas. Estes distúrbios incluem a Hipercolesterolemia pura, Hipergliceridemia pura, Hiperlipidemia mista, Hiperquilomicronemia e outras hiperlipidemias.

O que é uma lipoproteína?

   É um composto constituído, em porporções variáveis, por um lípido e por proteínas. A lipoproteína constitui a forma normal de transporte dos lípidos na circulação sanguínea. O plasma sanguíneo contém diversos tipos de lipoproteínas e consoante a sua mobilidade eletroforética (razão entre a velocidade da macromolécula e o potencial eléctrico que move a macromolécula ou a razão entre a carga líquida e o coeficiente de atrito), distinguem-se:

• Quilomicrons - Transportam os  triglicéridios (gorduras) a partir do intestino para o fígado, músculo esquelético e para o tecido adiposo
• Lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) transportam os triglicerídeos sintetizados no fígado  para o tecidos adiposo
• Lipoproteínas de densidade intermédia (IDL) são intermediários entre as VLDL e LDL, geralmente não detectáveis ​​no sangue.
• Lipoproteínas de baixa densidade (LDL) transportam o colesterol do fígado para as células do corpo. As LDLs são muitas vezes referidas como o "mau" colesterol
• Lipoproteínas de alta densidade (HDL) recolhem colesterol dos tecidos do corpo e transportam-no de volta para o fígado. As HDLs são muitas vezes referidos como o "bom" colesterol
• Também é possível classificar as lipoproteínas como "alfa" e "beta", de acordo com a classificação de proteínas em electroforese das proteínas no plasma sanguíneo

Metabolismo

A utilização  de lipoproteínas pelo organismo está  dividido em duas vias:

• Exógenea (origem na dieta):

     - As células epiteliais que revestem o intestino delgado absorvem rapidamente os lípidos da dieta

     - Os lípidos, incluindo triglicérideos, fosfolípidos e colesterol, ligam-se com a apolipoproteína B-48 em Quilomicrons, que são secretados pelas células

       epiteliais do intestino na circulação linfática num processo dependendente da apolipoproteína B-48 e drenados através do ducto torácico para a corrente

       sanguínea

     - Na corrente sanguínea, as partículas de HDL doam a apolipoproteína C-II e apolipoproteina E ao quilomicron nascente e a Quilomicron é agora

       considerado madura.

     - Através da apolipoproteína C-II, a quilomícron madura activa a lipoproteína lipase (enzima proveniente das células endoteliais que revestem os vasos

       sanguíneos)

     - A LPL catalisa a hidrólise de triacilgliceróis, que libertam glicerol e ácidos gordos provenientes das quilomicrons.

     - O Glicerol e os ácidos gordos podem depois ser absorvido nos tecidos periféricos, especialmente adiposo e muscular para energia e reserva

     - As quilomícrons hidrolisadas são agora considerados remanescentes de quilomícrons, que continuam circular  até que interagir pela apolipoproteína E

       com os receptores de quilomícrons remanescentes, encontradas principalmente no fígado

     - Esta interacção provoca a endocitose dos remanescentes de quilomícrons, que são subsequentemente hidrolisados ​​dentro dos lisossomas

     - O lisossoma liberta  gliceróis e ácidos gordos para as  células, que pode ser usado para produzir energia ou armazenado para uso posterior

• Endógenea (origem no fígado):

     - O fígado é outra importante fonte de lipoproteínas, principalmente VLDL

     - Os triacilgliceróis e colesterol são ligados a uma apolipoproteína B-100 de modo a formar partículas de VLDL, estas são libertadas para a corrente

       sanguínea através de um processo de que depende a apolipoproteína B-100.

     - A apolipoproteína C-II e apolipoproteina E de partículas de VLDL são adquiridas a partir das HDL para ficarem maduras

     - A Apolipoproteína C-II activa a LPL, causando a hidrólise da partícula de VLDL e a libertação de glicerol e ácidos gordos, estes produtos são absorvidos

       a partir do sangue por tecidos periféricos, principalmente adiposo e muscular

     - As partículas de VLDL hidrolisadas são agora chamadas lipoproteínas de densidade intermediária (IDLs) e a  interacção  da apolipoproteína E e os

       receptores remanescentes, ser absorvidas pelo fígado, ou  hidrolisada por lipases hepáticas

    - A hidrólise pelas lipases hepáticas gera a libertação de glicerol  e ácidos gordos, deixando para trás restos IDL, chamado lipoproteínas de baixa

      densidade (LDL), que contêm um teor em colesterol relativamente elevado

    - A LDL circulante e é absorvida pelo fígado e células periféricas. A ligação da LDL ao seu tecido-alvo ocorre através de uma interacção entre o receptor de

      LDL e apolipoproteína B-100 ou E na partícula de LDL

   - A absorção ocorre através de endocitose e as partículas de LDL são hidrolisada nos lisossomas, libertando lípidos, principalmente colesterol

O que é o colesterol e qual o seu papel no organismo?

    É um esteróide abundante nos tecidos animais e vegetais. É um dos componentes principais do plasma sanguíneo e das membranas celulares e um precursor importante de muitas hormonas esteróides (ex: estrogénios, testosterona e cortisol), vitamina D2, e ácidos biliares.

  A síntese e utilização de colesterol devem ser rigorosamente reguladas, a fim de evitar uma acumulação e deposição anormal no interior do corpo, como a deposição anormal de colesterol de lipoproteínas ricas em colesterol nas artérias coronárias. Tal deposição, leva à aterosclerose,que é um dos principais factores de risco para a doença coronária.

   O colesterol é transportado no sangue ligado a lipoproteínas. As lipoproteínas são classificadas como de alta densidade, de baixa densidade, ou de densidade muito baixa, dependendo da quantidade de proteína em relação à gordura. Assim de acordo com a lipoproteína que o transporta o colesterol é dividido em três tipos:

• "Feio" relacionado com as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) transportam os triglicerídeos sintetizados no fígado para o tecidos adiposo (e então relacionado com níveis sanguíneos elevados de triglicerídeos)
• "Mau"  transportado por lipoproteínas de baixa densidade (LDL) do fígado para as células do corpo
• "Bom" transportado por lipoproteínas de alta densidade (HDL) dos tecidos do corpo para o fígado

Como é que se produz e regula o colesterol no organismo?

   Apenas cerca de metade do colesterol é produzido  de novo. A biossíntese no fígado é responsável por cerca de 10%, e no intestino, aproximadamente 15%, da quantidade produzida de cada dia. A síntese de colesterol ocorre no citoplasma e microssomas (retículo endoplasmático) a partir do grupo acetato de dois carbonos de acetil-CoA.
    O acetil-CoA deriva de uma reacção de oxidação (por exemplo, ácidos gordos ou de piruvato) na mitocôndria e é transportado para o citoplasma pelo mesmo processo que o descrito para a síntese de ácidos gordos. O acetil-CoA pode também ser sintetizado a partir de acetato de citosólico derivado da oxidação do citoplasma de etanol que é iniciada pelo álcool desidrogenase citoplasmática (ADH3).

   Todas as reacções de redução da biossíntese do colesterol utilizam NADPH como cofactor. Os intermediários isoprenóides da biossíntese do colesterol pode ser desviados para as reacções de síntese, tais como aqueles para dolicol (usado na síntese de N-glicoproteínas ligadas, coenzima Q (da via de fosforilação oxidativa) ou a cadeia lateral de heme-a. Adicionalmente, estes intermediários são utilizados na modificação lipídica de algumas proteínas.

O processo de síntese de colesterol tem cinco etapas principais:

• Acetil-CoA é convertido em 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
• HMG-CoA é convertida em em mevalonato
• Mevalonato é convertido na molécula isopreno, pirofosfato de isopentenilo (IPP), com a perda concomitante de CO2
• IPP é convertido em esqualeno
• Esqualeno é convertido em colesterol

Regulação

    Em adultos normais saudáveis ​​o colesterol é sintetizado a uma taxa de aproximadamente 1g/dia e consumo de cerca 0.3g/dia. Um nível relativamente constante de colesterol no sangue (150-200 mg/dl) é mantido principalmente por controlo do nível da síntese de novo, que é regulada, em parte, pela ingestão de colesterol.

O fornecimento celular de colesterol é mantida a um nível constante por três mecanismosde regulação distintos:

• Níveis de actividade ae HMGR
• Colesterol intracelular em excesso livre através da atividade da acetil-CoA: colesterol aciltransferase, ACAT
• Níveis de colesterol no plasma por meio de absorção mediada por receptores de LDL e HDL mediada por transporte inverso

    A actividade da HMGR é o meio principal para controlar o nível da biossíntese do colesterol. A enzima é controlada por quatro mecanismos distintos:

• Retroalimentação negativa o aumento da concentração de colesterol provoca a degradação rápida da enzima HMGR
• Controlo da expressão do gene o aumento da concentração de colesterol provoca a diminuição da expressão do gene que regula a sua síntese
• Taxa de degradação enzimática HMGR está localizada no retículo endoplasmático e como as proteínas de ligação reguladoras de esteróides possui um local de sensing  a esteróides SSD. Quando os níveis de esteróides aumentam, devido a este receptor existe um aumento concomitante da taxa de degradação de HMGR. À medida que os níveis de aumento de colesterol livre nas células, a taxa de degradação de HMGR aumenta
• Fosforilação desfosforilação consiste na modificação covalente da HMGR é que é mais activa no estado desfosforilado. A fosforilação é catalisada pelo AMPK, (HMGR quinase), uma enzima, cuja actividade é também regulada pela fosforilação

Um distúrbio hormonal pode levar à alteração do metabolismo do colesterol?

   A actividade da HMGR é adicionalmente controlada pela via de sinalização do Monofosfato cíclico de adenosina (cAMP):

• O amento do cAMP O levam à activação da proteína quinase dependente, PKA. Esta fosforila o inibidor da  fosfoproteína fosfatase (PAI-1), conduzindo a um aumento da sua actividade
• A PPI-1 pode inibir a actividade das fosfatases, incluindo numerosas proteína fosfatase 2C (PP2C) e PP2A (também chamado de HMGR fosfatase) que removem fosfatos da AMP quinase (que promove a inibição da produção de colesterol na forma activa) e HMGR, respectivamente
• A AMPK fica assim no estado fosforilado e activo e a  HMGR no estado fosforilado e inativo
• Quando o estímulo que leva à produção de AMPc aumentado é removido, o nível de fosforilações diminui e o resultado é um retorno a um maior nível de actividade HMGR 
• O nível intracelular de cAMP é regulado por estímulos hormonais, logo a biossíntese do colesterol também
• A Insulina leva a uma diminuição do cAMP, o que por sua vez activa a síntese de colesterol. Alternativamente, o glucagon e epinefrina, aumentam o nível de cAMP, inibindo a síntese de colesterol.

O controlo a longo prazo da biossíntese de colesterol é exercida pela controlo da síntese e degradação da enzima HMGR. Assim quando os níveis de colesterol são elevados, o nível de expressão do gene é reduzido, dimuindo a síntese HMGR. Por outro lado, os níveis reduzidos de colesterol activam a expressão do gene. A insulina também intervém a longo prazo na regulação do metabolismo do colesterol, aumentando o nível da síntese de HMGR.

   Assim, altas concentrações de insulina como acontece nos picos glicémicos e na diabetes mellitus tipo II podem aumentar a concentração de colesterol no sangue. Levando ao aparecimento de hipercolestoremia!

O que são o triglicerídeos e qual o seu papel no organismo?

   Os ácidos gordos são armazenadas para uso futuro como triaglicerídeos (TAG), em todas as células, mas principalmente em adipócitos do tecido adiposo (gordura do corpo). Os TAG são constituídos por uma moléculas de glicerol e três ácidos gordos esterificados. Os ácidos gordos presentes nos TAGs são predominantemente saturados.

   O glicerol é importante para a síntese de TAG em diferentes tecidos que não o tecido adiposo. Os adipócitosem carência da glicerol cinase, portanto, dihidroxiacetona fosfato (DHAP), produzida durante a glicólise, para a síntese de TAG no tecido adiposo, isso significa a necessidade em glucose para oxidação, a fim de armazenar os ácidos gordos sob a forma de TAG.

  Os ácidos gordos incorporados TAGs são ativados pelo acetil-CoA através da acção de acil-CoA sintetases. As duas moléculas de acetil-CoA são esterificados com glicerol-3-fosfato, para se obter 1,2-diacilglicerol de fosfato (vulgarmente identificadas como ácido fosfatídico). O fosfato é então removido, por fosfatase ácida fosfatídico (PAP1), para se obter 1,2-diacilglicerol, o substrato para a adição do terceiro ácido gordo . Os Monoacilgliceróis intestinais, derivados da hidrólise das gorduras da dieta, também podem servir como substratos para a síntese de 1,2-diacilgliceróis.

Hipercolesterolemia pura

    Corresponde a um excesso de colesterol no sangue apartir de um certo momento e isoladamente ou então é uma patologia genética onde os indivíduos atingidos apresentam níveis de colesterol elevado desde a nascença, tendo por isso um risco elevado de doença cardiovascular (hipercolesterolemia familiar).